文章来源：《BioArt》2018年9月28日

点评丨程功（清华大学医学院）

Credit to Hualan Chen's lab

      2013年出现的H7N9病毒在鸡体内复制并在鸡群传播，但并不引起鸡发病，被称为“低致病性禽流感病毒”。这些病毒感染人后，可在人体复制过程中获得关键的哺乳动物适应性突变，从而引起人发病和死亡。H7N9流感病毒自2013年在中国出现后，目前已引起5波人的疫情，共致1567人感染（统计时间段为2013年3月-2018年6月）【1】，死亡率近40%。其中，发生在2016年10月至2017年9月的第5波疫情中共有766人感染（下图），引起全球高度关注和对“第6波疫情”会有更多人感染的担忧。然而，2017年10至今，只发生了3例人感染H7N9病毒病例（下图）。为什么“第6波疫情”没有出现更多人感染病例呢？

2013-2018年间人感染H7N9的病例统计

      中国农业科学院哈尔滨兽医研究所陈化兰教授研究团队长期致力于动物流感基础与防控研究，她带领的团队在2013年7月至2017年1月期间从二十多个省的活禽市场、家禽养殖场和屠宰场共采集11万多份样品，分离到293株H7N9流感病毒。通过解析基因组发现这些病毒频繁重组，共形成23种不同基因型，90%以上的毒株具有对人易感的分子特点。全面揭示了H7N9病毒的进化和变异情况，率先发现了高致病性H7N9病毒，并且证明了它们对人蕴藏更大危害。相关工作以H7N9 virulent mutants detected in chickens in China pose an increased threat to humans为题发表于去年10月份发表在在Cell Research杂志上【2】（关于H7N9病毒的进化和高致病性变异情况，华南农大廖明课题组去年在Journal of Virology也发表了相关研究成果【3】）。
      在上述成果的基础之上，9月27日，陈化兰教授研究团队在Cell Host & Microbe杂志发表的一篇题为Rapid Evolution of H7N9 Highly Pathogenic Viruses that Emerged in China in 2017的研究论文，发现了H7N9高致病性病毒进化迅速的特征，研究了重组后的病毒的致病力；更为重要的是，通过使用家禽疫苗免疫，有效控制了H7N9病毒在禽类中流行，阻断了H7N9病毒对人的感染。鉴于该工作的重大意义，BioArt特别邀请到了清华大学医学院程功研究员对上述工作进行点评，以飨读者！

为了防控H7N9病毒，中国2017年9月开始对鸡进行了H5/H7二价禽流感灭活疫苗。为了解H7N9病毒在中国家禽中的分布情况，陈化兰教授带领的研究团队进行了系统的禽流感病毒监测。2017年2月至2017年5月之间在379个活禽市场和665个家禽养殖场共采集30201份样品（其中活禽市场采集12504份，家禽养殖场采集17697份），分离到843株共十种不同亚型（H1,H3,H4,H5,H6,H7N9,H9N2,H10N8,H11以及H12N5）禽流感病毒，其中306株为H7N9病毒，包括250株低致病性病毒和56株高致病性病毒。

家禽实施免疫后，研究者在2017年10月-2018年1月进行了第二次禽流感病毒监测。他们在204个活禽市场和374个家禽养殖场共采集了22683份样品，分离到932株共九种不同亚型（H1,H3,H4,H5,H6,H7,H9N2,H10和H11）的禽流感病毒，其中仅有15株H7N9病毒和一株H7N2病毒。两次大规模的监测数据表明，实施疫苗免疫有效阻断了H7N9病毒在家禽中的流行，降低了活禽市场和养殖场H7N9病毒的污染面和污染程度，因此阻断了人感染H7N9病例的发生。

此外，研究者还对家禽实施免疫前后分离到的高致病性H7N9病毒进行了系统的遗传学分析以及对小鼠和鸭的致病性研究。发现H7N9高致病性病毒进化迅速，在出现后的几个月之内就与其他病毒发出基因重配，形成了8个基因型，对小鼠的致病力增加上千倍以上。然而免疫后监测到的病毒只有3个基因型，其中两个在免疫前已经发现，新出现的病毒为H7N2病毒，是在未免疫的鸭子中产生的重组病毒。值得注意的是，在鸭子中新出现的H7N9 和H7N2病毒为禽流感的防控带来新的挑战。

专家点评 

程功（清华大学医学院研究员）
      在该项研究中，陈化兰院士团队通过对活禽市场长期监测，发现使用H5/H7二价灭活疫苗能非常有效地防控H7N9亚型禽流感病毒在鸡群中传播。此外，该研究揭示了H7N9亚型禽流感病毒通过与鸭流感病毒重组从而扩大宿主范围的机制，最后从扩大疫苗使用范围的角度提供了阻断病毒感染的有效解决方案，对禽流感的防控具有重大指导意义。
      流感病毒，特别是A型流感病毒，因为宿主多、病毒基因容易重排，因此亚型众多，容易在人和动物中引起大的流行，其跨物种传播历来受到关注，在疾病预防控制中具有重要意义。2013年开始至今仍在流行的H7N9亚型病毒的防控仍是传染病防控的重要任务之一。如何快速评估H7N9亚型病毒的突变、进化和提前采取针对性预防控制措施显得尤其关键。陈化兰院士团研制了H5/H7二价灭活疫苗并推广免疫禽类。他们分别收集免疫措施前4个月以及推广使用疫苗免疫鸡后4个月市面上鸡和鸭样本，并检验样品中携带病毒的情况。监测数据表明，给鸡接种该疫苗取得了非常好的免疫保护效果，有效地控制了H7N9亚型禽流感病毒在禽类中的传播。使用疫苗前一共分离到306株H7N9禽流感病毒，而推广疫苗后仅分离到15株H7N9和1株H7N2禽流感病毒。此外，结合近期H7N9在人群中的趋势，建议 H5/H7灭活疫苗在家禽中广泛免疫可能阻断H7N9在人群中的感染。
     通常情况下，H7N9亚型禽流感病毒主要在鸡中传播，不能在鸭体内有效地复制。而这项新的研究从未接种疫苗的家鸭中分离到了新型重组H7N9及H7N2亚型高致病性禽流感病毒。陈化兰院士团队发现，两株鸡源H7N9及H7N2亚型禽流感病毒与鸭流感病毒发生重排，这些病毒对家鸭有高致病力。研究发现，在鸡上取得良好免疫效果的H5/H7二价灭活疫苗对家鸭也有很好的预防作用，在家鸭中推广使用该疫苗将有效遏制H7N9及H7N2亚型禽流感病毒的传播。该项研究对控制禽流感病毒的变异、传播及预防禽流感病毒在人群中疫情具有重要的指导意义。

参考资料：
1、https://www.chp.gov.hk/files/pdf/2018_avian_influenza_report_vol14_wk24.pdf
2、Shi, J., Deng, G., Kong, H., Gu, C., Ma, S., Yin, X., ... & Chen, H. (2017). H7N9 virulent mutants detected in chickens in China pose an increased threat to humans. Cell research, 27(12), 1409.
3、Qi, W., Jia, W., Liu, D., Li, J., Bi, Y., Xie, S., ... & Liao, Y. (2017). Emergence and adaptation of a novel highly pathogenic H7N9 influenza virus in birds and humans from a 2013-human-infecting low pathogenic ancestor. Journal of virology, JVI-00921.