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SARS-CoV-2快速适应小鼠在上、下呼吸道高效复制并引起中老年小鼠典型肺炎病变

  动物感染模型对SARS-CoV-2防治疫苗和药物研发及感染与免疫机制研究至关重要,其中小鼠感染模型具有无可替代的价值。小鼠对SARS-CoV-2不易感,表达SARS-CoV-2入侵细胞受体— 人血管紧张素转换酶2(hACE2)转基因小鼠显著提高了SARS-CoV-2易感性,但也导致包括大脑在内的广泛组织侵噬,作为动物感染模型,与SARS-CoV-2主要感染人类呼吸系统的实际情况存在较大偏离。

 

  2020年8月4日中国农业科学院哈尔滨兽医研究所步志高团队在Protein & Cell 在线发布“Mouse-adapted SARS-CoV-2 replicates efficiently in the upper and lower respiratory tract of BALB/c and C57BL/6J mice”的论文,报道将SARS-CoV-2在小鼠体内快速传代适应,使病毒具备在BALB/c 和C57BL/6J小鼠上呼吸道和下呼吸道高效复制的能力;利用该适应病毒株建立的小鼠感染模型,证实了瑞德西韦滴鼻和肌注联合给药可有效阻止SARS-CoV-2在小鼠上、下呼吸道中的复制。

 

  

  该团队成员利用临床样品中分离的SARS-CoV-2病毒株(SARS-CoV-2/HRB26/human/2020/CHN (HRB26)),通过鼻腔途径感染4-6周龄BALB/c小鼠,快速传代14代,获得一株小鼠适应的SARS-CoV-2(HRB26M),其小鼠半数感染剂量(MID50)为1.4 PFU。HRB26M分别鼻腔感染4-6周龄BALB/c小鼠、4-6周龄C57BL/6J小鼠和8-9月龄BALB/c小鼠,感染后第3天和5天鼻甲和肺脏均检测到高水平的病毒感染复制,并且在8-9月龄BALB/c小鼠引起典型的肺炎病变。比较HRB26和HRB26M基因组,小鼠适应导致3处非同义突变和一处缺失,分别为nsp8蛋白 A81T,S蛋白Q498H和N969S,以及S蛋白中临近裂解位点的 675-679位(QTQTN)缺失。同时,体外病毒感染细胞抑制试验证实,小鼠适应突变没有改变病毒对抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)的敏感性。

 

  利用适应株HRB26M建立的小鼠感染模型,评价了瑞德西韦不同给药途径抑制SARS-CoV-2的体内效应,证实肌注给药有效阻止病毒在肺脏的复制,但对病毒在鼻甲的复制无影响;滴鼻给药有效阻止病毒在鼻甲的复制,并显著的降低病毒在肺脏的复制;肌注和滴鼻联合给药可完全阻止病毒在鼻甲和肺脏的复制。结果提示,临床上使用瑞德西韦治疗新冠患者时,应考虑联合使用肌注和滴鼻两种给药方式。

 

 

  该研究建立了目前唯一能同时在非转基因小鼠上呼吸道和下呼吸道稳定、有效复制的SARS-CoV-2感染模型。BALB/c近交系小鼠是背景最为清晰,应用最为广泛,研究最为深入的实验动物,其感染模型的建立,为COVID-19候选疫苗和抗病毒药物的大规模遴选与评价开辟了的巨大的研究资源。C57BL/6J小鼠是目前最多基因敲除的背景小鼠品系,其感染模型的建立,为深入探索SARS-CoV-2的感染与免疫机制提供了重要手段。

 

  博士后王金良、帅磊、王翀和刘任强为论文共同第一作者,步志高研究员、温志远研究员和钟功勋研究员为共同通讯作者。

  

原文链接:https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-020-00767-x

  

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